DEA缉毒警史蒂夫·墨菲目前工作的城市是哥伦比亚，他同搜捕队的卡里略上校共同联手，将聚会上的涉毒杀手“毒药”等人一举歼灭，将故事拉回到从前。

来自智利的毒贩“蟑螂”，野心勃勃的走私者巴勃罗·埃斯科瓦尔相互勾结，他逃亡在哥伦比亚。巴勃罗在多人的帮助下，将毒品远销到迈亚密，这里帮助巴勃罗的人不仅有他的表亲古斯塔沃，还有走私者卡洛斯·雷德，以及毒贩“蟑螂”，在这个过程中，巴勃罗还同嘎查，和奥乔亚兄弟等走私者进行结盟，染指毒品业，也就是在这个时候，麦德林贩毒集团初现雏形。

墨菲夫妇曾经亲眼见识过迈亚密城里由毒品而引起的一系列悲剧，此后，他们决心南下哥伦比亚，并借助美国在当地的外交势力，作为后盾，同毒枭们展开一场激烈的斗争。